免疫治疗响应预测的临床困局 过去十余年，免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改变了晚期癌症的治疗格局。然而，其临床疗效高度异质——部分患者可实现长期缓解，而相当比例患者几乎无应答。这种差异并非随机，背后涉及肿瘤免疫微环境、信号通路活性、细胞互作状态等多重生物学机制。当前临床依赖的生物标志物，如PD-L1蛋白表达水平或肿瘤突变负荷（TMB），虽已进入部分诊疗指南，但敏感性与特异性均有限，难以支撑精准分层决策。 转录组数据蕴含深层信息，但解析面临瓶颈 RNA测序（RNA-seq）可全景刻画肿瘤及其微环境的动态免疫状态，单个样本涵盖数万个基因的表达谱。然而，高维、稀疏、跨平台差异大、生物学解释性弱等问题，长期制约其向临床预测工具转化。传统方法多基于预设基因集打分或浅层机器学习建模，易受队列偏倚影响，泛化能力差，难以迁移到新癌种、新药物或新测序条件下。 COMPASS：以可解释概念为桥梁的基础模型 为突破上述局限，研究团队构建了COMPASS——一种面向癌症免疫治疗的泛癌种基础模型。它不追求对单一癌种的极致拟合，而是从10,184例覆盖33种癌症类型的TCGA转录组数据中，自主学习跨癌种共有的免疫调控规律，并通过44个具有明确生物学定义的‘免疫概念’作为中间表征层，将原始基因表达映射为人类可理解的语义单元。这些概念涵盖三大维度：免疫细胞功能状态（如CD8+ T细胞耗竭、调节性T细胞活化）、肿瘤—微环境互作（如抗原呈递效率、基质屏障强度）、关键信号通路活性（如IFN-γ响应、TGF-β抑制通路）。 三层架构：从基因语言到临床预测 COMPASS采用三段式设计：第一层是基因语言模型（GLM），将每个基因视为‘token’，借助可学习的位置偏置建模基因间的功能协同关系；第二层是概念分层投影器，将基因表达压缩为44个免疫概念的激活强度，形成每位患者的‘免疫概念指纹’；第三层为轻量预测模块，支持多种部署模式——包括零样本直接推理（NFT）、仅更新分类头的线性探测（LFT）、部分参数微调（PFT）及全模型适配（FFT），兼顾灵活性与鲁棒性。 实证性能：在16个真实临床队列中全面领先 模型在7种实体瘤、6类免疫检查点抑制剂（含抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4及联合方案）覆盖的16个独立临床队列中完成评估。对比22种主流预测方法，COMPASS-PFT与COMPASS-LFT平均提升准确率8.5%、精确率-召回率曲线下面积（AUPRC）15.7%、Matthews相关系数（MCC）12.3%。尤其在小型队列（<30例）中，零样本版本表现最优；在中大型队列中，轻量微调即达峰值性能，验证其低资源适配优势。 真正意义上的跨场景泛化能力 COMPASS展现出远超既有方法的迁移能力：在240次跨队列两两迁移任务中，COMPASS-LFT成功完成163次，显著优于PGM（130次）、Teff（118次）等标杆方法；当训练数据排除肺腺癌（LUAD）后，模型在LUAD独立测试队列中仍保持76.5%准确率；仅用抗PD-1/PD-L1数据训练，即可对CTLA-4治疗患者实现70.8%响应预测准确率。这表明，模型捕获的是免疫治疗响应背后的共性生物学逻辑，而非数据噪声或癌种特异性过拟合。 不止于预测：为机制探索提供可追溯线索 由于预测过程经由44个免疫概念中转，医生与研究人员可回溯任一预测结果的关键驱动概念。例如，某黑色素瘤患者被预测为潜在响应者，其高分概念可能指向‘树突状细胞成熟度’与‘IFN-γ通路活性’协同升高；而一名非响应者则可能表现为‘TGF-β信号过度激活’叠加‘髓系抑制细胞浸润增强’。这种可解释性使COMPASS不仅可用于患者分层，更能生成可验证的机制假说，服务于临床试验设计与靶点发现。 走向临床前的关键思考 COMPASS目前基于bulk RNA-seq数据构建，尚不具备单细胞或空间分辨能力，对低丰度免疫亚群或区域异质性的刻画存在理论上限。其最终临床价值需通过前瞻性干预试验验证。但不可否认，它代表了一种范式转变：医疗AI的目标不应止步于‘黑箱准确率’，而应成为连接海量分子数据与临床认知的翻译器——让算法输出可被医生理解、质疑、验证，并最终融入诊疗逻辑。